李政忠副研究员于中央研究院从事研究工作多年，期间参与多项国家型计划的执行，并于Taiwan Protein Project担任资深研究科学家，专精结构生物学，应用于蛋白质工程及抗体工程相关研究，协助推动研究成果的产业化。（文/研究发展处）

药物开发中以结构为基础的小分子药物设计，可以针对有效官能基进行决定性的修饰，提高药物小分子与目标蛋白的结合力。在这过程中，蛋白质与小分子的共结晶结构提供了药物设计的关键讯息。然而，高分辨率蛋白质的结构鑑定主要是透过「X光蛋白质晶体绕射技术」来达成，需要突破晶体养成的瓶颈。

为了提高蛋白质结晶的效率，我们开发了「蛋白质加冕」策略，在蛋白质的表面用冠状醚加以包复，增加蛋白质的稳定度，并提高蛋白质分子堆叠成晶体的可能性。就像在砌一面墙时，每一块砖瓦在堆叠的过程中，我们都用水泥来衔接固定，每一块砖瓦代表了每一个蛋白质分子，而冠状醚即扮演了水泥的角色，这样的方式让我们有效克服了部分蛋白质不易长成晶体的瓶颈，加速晶体结构解析的效率，也带领蛋白质结晶学进入一个新的里程碑。【左图：医学科技学院转译医学博士学位学程李政忠副研究员】

基于以往的基础研究，我们进一步将结构生物学应用于抗体的研发领域，包括检测用与治疗用的抗体。一个值得开发的抗体，需具备多种优秀的条件，除了可以结合于一个有生物活性的抗原决定区（epitope）外，还必需具备高专一性、高亲和力等基本特性，这类抗体万中选一，且不易取得。而有些抗体在开发的过程中往往只需要进一步优化即具有应用价值，抗体工程也因此应运而生。以抗体-抗原共结晶结构为基础的抗原决定区鑑定（epitope mapping），让我们可以对目标抗体的作用机制一目了然，有助于筛选有效抗体；高分辨率的交互作用讯息，可协助我们对抗体的互补决定区（CDRs）进行突变修饰，提高专一性及亲和力。

目前，以晶体结构为基础，配合电脑模拟运算，我们已成功开发数个优化抗体，如改善检测用的TG-tag抗体的专一性、提升有药用潜力的IL-1β抗体亲和力，高达100倍以上，以及筛选可专一辨识癌细胞，同时可穿入细胞膜的抗体（internalizing antibody），并进一步设计新一代抗体-药物复合体（Antibody-drug Conjugate, ADC）等，有效提高标靶药物专一性并降低用药剂量。在小分子药物与抗体药物的开发领域，结构生物学扮演了关键性的药物设计与优化的角色，可以有效加快药物开发的速度。（文/李政忠，医学科技学院转译医学博士学位学程副研究员）

【注】相关研究成果论文
1.Crowning Proteins: Modulating the Protein Surface Properties using Crown Ethers. Angew. Chem. Int. ed. 53, 13054-13058. DOI: 10.1002/anie.201405664

2.Structural basis of an epitope tagging system derived from Haloarcula marismortui bacteriorhodopsin I D94N and its monoclonal antibody GD-26. FEBS J. 289: 730-747. DOI: 10.1111/febs.16184

3.Structure-based Development of Human Interleukin-1β-Specific Antibody That Simultaneously Inhibits Binding to Both IL-1RI and IL-1RAcP. J Mol Biol. Dec 24;433(4):166766. DOI: 10.1016/j.jmb.2020.166766

4.Development of a Versatile and Modular Linker for Antibody-Drug Conjugates Based on Oligonucleotide Strand Pairing. Bioconjug Chem. Jul 15; 31(7):1804-1811. DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.0c00281