李政忠副研究員於中央研究院從事研究工作多年，期間參與多項國家型計劃的執行，並於Taiwan Protein Project擔任資深研究科學家，專精結構生物學，應用於蛋白質工程及抗體工程相關研究，協助推動研究成果的產業化。（文/研究發展處）

藥物開發中以結構為基礎的小分子藥物設計，可以針對有效官能基進行決定性的修飾，提高藥物小分子與目標蛋白的結合力。在這過程中，蛋白質與小分子的共結晶結構提供了藥物設計的關鍵訊息。然而，高解析度蛋白質的結構鑑定主要是透過「X光蛋白質晶體繞射技術」來達成，需要突破晶體養成的瓶頸。

為了提高蛋白質結晶的效率，我們開發了「蛋白質加冕」策略，在蛋白質的表面用冠狀醚加以包覆，增加蛋白質的穩定度，並提高蛋白質分子堆疊成晶體的可能性。就像在砌一面牆時，每一塊磚瓦在堆疊的過程中，我們都用水泥來銜接固定，每一塊磚瓦代表了每一個蛋白質分子，而冠狀醚即扮演了水泥的角色，這樣的方式讓我們有效克服了部分蛋白質不易長成晶體的瓶頸，加速晶體結構解析的效率，也帶領蛋白質結晶學進入一個新的里程碑。【左圖：醫學科技學院轉譯醫學博士學位學程李政忠副研究員】

基於以往的基礎研究，我們進一步將結構生物學應用於抗體的研發領域，包括檢測用與治療用的抗體。一個值得開發的抗體，需具備多種優秀的條件，除了可以結合於一個有生物活性的抗原決定區（epitope）外，還必需具備高專一性、高親和力等基本特性，這類抗體萬中選一，且不易取得。而有些抗體在開發的過程中往往只需要進一步優化即具有應用價值，抗體工程也因此應運而生。以抗體-抗原共結晶結構為基礎的抗原決定區鑑定（epitope mapping），讓我們可以對目標抗體的作用機制一目了然，有助於篩選有效抗體；高解析度的交互作用訊息，可協助我們對抗體的互補決定區（CDRs）進行突變修飾，提高專一性及親和力。

目前，以晶體結構為基礎，配合電腦模擬運算，我們已成功開發數個優化抗體，如改善檢測用的TG-tag抗體的專一性、提升有藥用潛力的IL-1β抗體親和力，高達100倍以上，以及篩選可專一辨識癌細胞，同時可穿入細胞膜的抗體（internalizing antibody），並進一步設計新一代抗體-藥物複合體（Antibody-drug Conjugate, ADC）等，有效提高標靶藥物專一性並降低用藥劑量。在小分子藥物與抗體藥物的開發領域，結構生物學扮演了關鍵性的藥物設計與優化的角色，可以有效加快藥物開發的速度。（文/李政忠，醫學科技學院轉譯醫學博士學位學程副研究員）

【註】相關研究成果論文
1.Crowning Proteins: Modulating the Protein Surface Properties using Crown Ethers. Angew. Chem. Int. ed. 53, 13054-13058. DOI: 10.1002/anie.201405664

2.Structural basis of an epitope tagging system derived from Haloarcula marismortui bacteriorhodopsin I D94N and its monoclonal antibody GD-26. FEBS J. 289: 730-747. DOI: 10.1111/febs.16184

3.Structure-based Development of Human Interleukin-1β-Specific Antibody That Simultaneously Inhibits Binding to Both IL-1RI and IL-1RAcP. J Mol Biol. Dec 24;433(4):166766. DOI: 10.1016/j.jmb.2020.166766

4.Development of a Versatile and Modular Linker for Antibody-Drug Conjugates Based on Oligonucleotide Strand Pairing. Bioconjug Chem. Jul 15; 31(7):1804-1811. DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.0c00281